撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2026 年 1 月 22 日，Cancer Cell期刊背靠背发表了两篇CAR-T 细胞疗法研究论文，这两项研究均开发了表达IL-12的靶向相关巨噬细胞（TAM）的CAR-T细胞疗法，通过靶向清除免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞，重塑肿瘤微环境并激发针对实体瘤的抗肿瘤免疫反应，展现了作为不依赖肿瘤抗原的通用型抗实体瘤 CAR-T 细胞疗法的潜力。
装甲型巨噬细胞靶向的 CAR-T 细胞，重置并重编程肿瘤微环境，控制转移性生长
该研究来自西奈山伊坎医学院，论文题为：Armored macrophage-targeted CAR-T cells reset and reprogram the tumor microenvironment and control metastatic cancer growth。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通常表达FOLR2或TREM2，其在中富集，并使肿瘤微环境（TME）处于免疫抑制状态。
在这项研究中，研究团队开发了表达白细胞介素-12（IL-12）的CAR-T 细胞（IL-12 装甲型 CAR-T 细胞），其靶向FOLR2或TREM2，以清除促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）并重新编程肿瘤微环境。
这种抗肿瘤相关巨噬细胞的 IL-12 装甲型 CAR-T 细胞治疗，可显著提高转移性卵巢癌和肺癌模型的存活率。CAR-T 在低细胞剂量且无需淋巴细胞清除的情况下，即可发挥疗效，并且主要局限于肿瘤部位，无明显毒副作用。
空间转录组学显示，该 CAR-T 细胞疗法即使在治疗后 CAR-T 细胞数量自然下降后，仍能持续重塑肿瘤微环境，表现为 CXCL9+ 免疫刺激性巨噬细胞和内源性肿瘤特异性细胞毒性 T 细胞的扩增，让冷肿瘤变热，从而发挥持久抗肿瘤效果。该研究还发现，肿瘤清除在一定程度上取决于癌细胞上的 FAS 表达，这揭示了 IL-12-FAS 信号轴对 IL-12 装甲型 CAR-T 细胞活性至关重要。
总的来说，这项研究表明，表达 IL-12 的靶向髓系细胞的 CAR-T 细胞是一种广泛适用的细胞治疗策略，能够重塑肿瘤微环境并激发针对实体瘤的抗肿瘤免疫反应。
装甲型巨噬细胞靶向的 CAR-T 细胞，实现不依赖肿瘤抗原的实体瘤治疗
该研究来自魏茨曼研究所，论文题为：Tumor-antigen-independent targeting of solid tumors by armored macrophage-directed anti-TREM2 CAR T cells。
CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤和自身免疫疾病中已取得显著成效，但在实体瘤中的应用仍受限制，原因在于抗原异质性、抗原逃逸以及由肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主导的免疫抑制性肿瘤微环境。
在这项研究中，研究团队开发了一种靶向 TREM2+ 免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的巨噬细胞靶向的 CAR-T 细胞治疗策略，在体外表现出强大的活性，并在体内实现了显著的抗肿瘤效果。为了增强肿瘤内的活性，研究团队引入了合成的 CAR 响应型生物传感器，其中包含 NFAT、IRF 和 AP1 基序，这些基序能够在激活时实现局部 IL-12 的分泌。
在免疫功能正常的携带人 TREM2 基因的转基因小鼠模型中，IL-12 装甲型 hTREM2 CAR-T 细胞重塑了肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结，清除了 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞，增强 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润和活化，并诱导肿瘤消退，且无全身毒性。
总的来说，这项研究突显了开发靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的通用且有效的 CAR-T 细胞疗法以治疗实体瘤的潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00555-0
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00502-1
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